据世界卫生组织IARC发布的《2020世界癌症报告》数据显示，2020年全球新发癌症病例1929万例，仅中国新发癌症就有457万人，占全球23.7%，中国癌症新发人数远超世界其他国家。

以往肿瘤主要的治疗方式主要有手术、放疗和化疗，近十年，免疫疗法的出现成为癌症研究热门的领域之一，这种利用自身免疫细胞杀灭癌细胞的方式为人类应对健康挑战提供了全新的视角和方法，它既让肿瘤患者看到了“治愈”的希望，也让肿瘤治疗步入全新的时代。

更值得振奋的是，除了免疫检查点抑制剂，多种细胞免疫疗法相继获批上市，给癌症患者带来了新的选择和希望，这也意味着使用自身免疫细胞杀灭肿瘤将逐渐成为现实！
五大细胞疗法点亮希望

过继性免疫细胞治疗技术通过采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量扩增成千倍增多，靶向性杀伤功能增强，然后再回输到患者体内，从而来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞。

免疫细胞对抗肿瘤的作用机制：

1、免疫细胞可识别和攻击肿瘤细胞，通过直接杀伤肿瘤细胞来抑制肿瘤的生长和扩散。

2、免疫细胞能够激活和增强整个免疫系统的反应，通过协同作用对抗肿瘤。

3、免疫细胞还可以通过调节免疫耐受和免疫抑制机制来破除肿瘤对免疫攻击的逃逸。

常见的免疫细胞治疗包括DC、CIK、CAR-T、TCR-T、NK、NKT、CAR-NK，TILs等等。以下我们将通过一些案例来了解免疫细胞疗法如何对抗肿瘤。
CAR-T细胞治疗

CAR-T治疗，即通过对患者的免疫细胞进行改造，导入能编码识别肿瘤特异性抗原的受体基因和帮助T细胞激活的各基因片段，形成CAR-T细胞，这些细胞既携带了识别肿瘤的“导航头”，又增强了自己杀伤肿瘤的“弹药库”，改造后的T细胞经体外扩增培养后，被回输到患者体内，一旦遇见表达对应抗原的肿瘤细胞，便会被激活并再扩增，发挥其极大的特异杀伤力，致肿瘤于死地。

01Emily与CAR-T疗法

在全球癌症细胞免疫治疗领域，CAR-T疗法无疑独占鳌头。因为CAR-T疗法的研发成功，首创了癌症“治愈”的奇迹。

2010年，5岁的Emily不幸身患急性淋巴白血病（B-ALL），存活率很低，在经过化疗、骨髓移植以后仍然复发，到了无药可救的阶段。当时，费城儿童医院刚启动了一项CAR-T肿瘤疗法的临床试验，Emily幸运地成为接受这项临床试验中的一员，她也是成为全球第一位接受CAR-T免疫疗法治疗白血病的儿童。

2012年4月，经过改造的T细胞分三次注入Emily体内，这些细胞都是Emily自身细胞来源的。在经历了一系列不良反应和应对处理后，Emily体内的癌细胞终于得到了有效的控制，被彻底清除，这一新的尝试让Emily成功获救。至今已经无癌生存11年，体内再也找不到癌细胞，在临床上等同于“治愈”。

截止目前，FDA共批准了六款CAR-T疗法，中国也上市了四款CAR-T产品，全球共有10款CAR-T疗法获批。
TCR-T技术

TCR-T技术，即T细胞受体（TCR）嵌合型T细胞技术，也叫亲和力增强的TCR技术。它的目的是让自身的杀手T细胞识别能力更强，因为原本的T细胞对肿瘤相关抗原的识别能力较弱，现在通过基因修改的方式增强识别亲和性，从而使T细胞攻击肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的效果。

02患者胰腺癌转移肿瘤缩小72%
日前，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一篇免疫细胞治疗胰腺癌的成功案例。在这则案例中，使用嵌合型T细胞（TCR-T）靶向识别肿瘤表达的突变型KRAS G12D，以此治疗了一名71岁的转移性胰腺癌患者。这名患者在接受162亿个免疫细胞输注后，1个月后，该患者体内的转移灶开始消退；6个月后，经过评估，患者的病灶竟然消失了72%！在TCR-T治疗后一个月，在外周血中，改造的TCR-T细胞仍占所有T细胞的13%，3个月后占3.3%，6个月后占2.4%。结果显示该TCR-T细胞可在体内存在较长时间，持续起效。
TIL疗法
TIL疗法是从肿瘤组织中分离出TIL细胞，加入生长因子IL-2进行体外大量扩增，再回输到患者体内，从而扩大免疫应答，治疗原发或继发肿瘤的方法。这种疗法利用能够识别并靶向患者肿瘤的T细胞作为攻克癌症的免疫大军回输到体内，是根据每个癌症患者量身定制的个体化抗癌疗法，具有多克隆化，可特异性识别多种新生抗原，个体化，高度特异性，持久性，输注后可形成免疫记忆等特点。031000亿个免疫细胞VS七个肿瘤

2013年，47岁的Celine Ryan被诊断出患有晚期结直肠癌，身体长了7个肿瘤。历经放疗、化疗、手术等无数治疗方式，但都依旧无济于事。2015年3月，经过研究所的多项检查评估后，Celine Ryan被允许可以接受TIL治疗。

研究员切除了Celine Ryan的肿瘤，并在肿瘤中发现了大量的杀伤性T细胞，她的肿瘤组织成了一座医疗金矿，她的TIL像导弹一样锁定癌细胞，并对其进行攻击。研究员在实验室中对这些细胞进行扩增，随后，医生将超过1000亿个TIL通过静脉输液注入她的血液中。

Celine Ryan接受了细胞的回输。40天后，检查发现她体内的病灶已经在缩小，又过了9个月，她体内原先的7个病灶完全消失。如今Celine Ryan仍然健康，身体没有任何复发的迹象，医生们惊呼这是新型免疫疗法带来的又一例奇迹。
NK细胞
NK细胞是免疫系统的第一道防线。情况反馈及时，一旦发现“敌情”，迅速“上报”并启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能。与T细胞不同，它们直接检测并摧毁受感染和恶性细胞，而不必被激活或“训练”以对癌细胞作出反应。因此是集功效，安全性和相对易用性为一体理想细胞疗法之一。04NK细胞联合贝伐单抗治疗晚期非小细胞肺癌
2019年5月，一名60岁无吸烟史的男性患者被诊断为非小细胞肺癌。病理分期为T4N2M1a（IV期）,分子分析显示EGFR没有突变。2019年6月至2019年12月，患者接受一线治疗为卡铂650mg（AUC5）+紫杉醇300mg（175mg/m2）3个周期，第3个周期联合放疗。他取得了部分缓解，临床和副临床症状均有所改善。然而，2020年5月，病情出现局部进展。由于疾病进展，二线疗法宣告失败。于是2020年10月，患者住院接受6次自体NK细胞回输，并联合吉西他滨/贝伐单抗治疗。
自体NK细胞免疫治疗首先获取了患者的外周静脉血，并分离提取了免疫细胞，并对免疫细胞进行激活和增殖。活性和增殖培养21天后获得的细胞数超过5×10^8个活细胞，其中NK细胞百分比超过60%。收集NK细胞后，通过静脉途径将其输入患者体内。
患者在4.5个月内接受6次自体NK细胞输注疗程，每3周一次。联合治疗4.5个月后的结果：干咳、胸痛症状消失，饮食改善，生活质量明显改善。联合治疗期间未观察到明显副作用，肝肾功能评估均在正常范围内。2021年3月和2021年9月进行的PET/CT扫描显示，原发肿瘤的大小与联合疗法治疗前相比显著降低。
树突细胞
树突细胞是目前所知的机体内功能最强的抗原提呈细胞，最大的特点是能够刺激初始T细胞进行增殖。因此，DC是机体免疫应答的始动者，在免疫应答的诱导中具有“司令塔”的地位，指挥T细胞杀伤癌细胞。05斯坦曼以身试癌，延长4年半生存期 1973年，加拿大科学家拉尔夫•斯坦曼在小鼠脾脏中发现了一类特殊的细胞，因其细胞膜伸出许多类似于神经细胞的树突，因此命名为树突状细胞(dendritic cell, DC)。随后，他一直研究此细胞在人体抵抗病原体中的重要性，以及如何利用树突状细胞治疗疾病。
2007年，斯坦曼不幸被确诊为难治，预后极差的胰腺癌IV期，肿瘤细胞已经扩散至淋巴结。即使接受了所有的常规治疗、手术和常规化疗，他的1年生存率也低于5%。面对临床上治疗手段匮乏的窘境。于是斯坦曼决定“以身试药”，利用树突状细胞设计免疫疗法来开展实验性治疗，这样既有助于建立新疗法，也可能治愈自己的疾病。
当这些树突状细胞注射回体内时，能够增强抗原特异性T细胞的产生，并且能够重新识别并攻击肿瘤细胞。庆幸的是，树突疫苗起作用了，他成功地将生命延长了4年半。他深信：利用其先前发现的树突状细胞，激发自身的免疫力，依靠后者去清除肿瘤。
2011年9月30日，在68岁这一年，与癌症斗争了4年半之后，斯坦曼教授去世。
2011年10月3号，斯坦曼因其研究成果与另外两名科学家共同获得了2011年的诺贝尔生理及医学奖，遗憾的是，他永远不会知道这个消息了。他在颁奖礼前3天离世，但此后，开启了医学界对树突细胞疫苗研发的热潮。
总结和展望

肿瘤的免疫疗法被誉为攻克癌症的希望，不管是目前已经在众多癌症中获批的PD-1免疫检查点抑制剂疗法，还是以CAR-T为代表的过继性细胞免疫治疗，以及众多如火如荼研发中的癌症疫苗，都只是免疫学冰山中的一角。

研究人员正在挖掘冰山中蕴藏的更多信息，而如何控制免疫反应，以及将这些治疗手段用于临床获得益处，攻克癌症“世界难题”，或许就在其中。期待免疫疗法取得更多突破，重燃肿瘤患者生的希望！

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